El tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) de la artritis reumatoide, tanto en monoterapia a dosis adecuadas como en combinación, permite el control tanto de la inflamación como del daño estructural y el déficit funcional producidos por la enfermedad en una gran proporción de pacientes. Sin embargo, entre aproximadamente un 20% y un 30% de los pacientes no se consigue dicho control. En estos pacientes, los antagonistas del TNF —infliximab, etanercept y adalimumab— y otras moléculas —anakinra, rituximab y abatacept—, que en conjunto han venido en denominarse “terapias biológicas” por obtenerse a partir de procesos biotecnológicos, han demostrado ser eficaces en ensayos clínicos, en monoterapia o preferentemente en combinación con FAMEs. Estas terapias biológicas también han demostrado su eficacia en otras enfermedades crónicas inflamatorias englobadas dentro de las llamadas reumáticas. Algunas indicaciones de las terapias biológicas que incluyen estas enfermedades están aprobadas, pero en otras se utilizan como “uso compasivo”. La introducción en el mercado de estos tratamientos ha conllevado una revolución de la especialidad, por cuanto se trata de opciones terapéuticas válidas pero también asociadas a un elevado coste económico.
Figura 1. Fecha de comercialización en España y características de las principales terapias biológicas.
Las terapias biológicas tienen como objetivo, en las enfermedades reumáticas, regular el desequilibrio celular y molecular propio de la inflamación crónica. Se trata de anticuerpos monoclonales dirigidos contra las moléculas o células implicadas en esa inflamación o contra sus receptores. Estas moléculas tienen mecanismos de acción y propiedades farmacocinéticas, de administración y farmacológicas diferentes, que hacen prever aspectos de seguridad específicos. Los ensayos clínicos de las terapias biológicas han puesto de manifiesto problemas leves de seguridad como reacciones alérgicas, en especial en aquellas de administración intravenosa o cuyas moléculas contengan partes no humanizadas. También se han observado tasas altas de infecciones graves, aunque no se confirma en todos los ensayos porque no tienen poder estadístico para demostrar diferencias con placebo. Sin embargo, la seguridad a largo plazo de moléculas con dianas estratégicamente elegidas para contrarrestar el proceso inflamatorio crónico, pero con muchos efectos a otros niveles, se prevé compleja.
La necesidad de seguir de forma detallada la implantación de terapias con desconocido potencial tóxico, como son estos nuevos moduladores inmunológicos, debe ser un objetivo de salud pública, y de hecho así se ha hecho ver desde diversos foros. No existe en el momento actual una guía consensuada de cómo debe hacerse dicho seguimiento, sospechándose una infranotificación por los cauces habituales de seguimiento farmacológico. La estrategia más apropiada es el establecimiento de registros de tratamiento. Este tipo de registros es fundamental para poder establecer la probabilidad de ocurrencia de un acontecimiento adverso concreto fuera de los ensayos clínicos. En el año 2000, con la autorización del primer biológico, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMyPS) creyó oportuno establecer un estudio de seguimiento tipo registro de tratamiento que proporcionara información sobre la seguridad y efectividad de estos medicamentos, como complemento de los sistemas de farmacovigilancia establecidos. La intención era la de hacerlo de la forma más homogénea posible conforme a otros estudios de seguimiento similares que hubieran sido ya implantados, o estuvieran en vías de serlo, en países de nuestro entorno. Este registro ha estado en activo hasta el momento actual.
La estimación de riesgos es muy difícil con otros sistemas de farmacovigilancia, en los que no se conoce el denominador ni se busca activamente la aparición de efectos adversos. No es la situación ideal de un ensayo clínico, donde sí se podría estimar la probabilidad de acontecimientos adversos, con la salvedad de que casi nunca el tamaño muestral ni el tiempo de seguimiento son los suficientes para estimar la ocurrencia de acontecimientos de baja frecuencia. La SER cuenta con un grupo control adecuado que permite realizar una estimación del riesgo de un acontecimiento en pacientes similares, y no ya sólo frente a la población general, la cohorte EMECAR. Sin este grupo control, no podríamos saber si una comorbilidad determinada es más frecuente en pacientes en tratamiento con agentes biológicos o si se trata de una comorbilidad frecuente en pacientes con enfermedades reumáticas inflamatorias, las cuales son patologías con elevada morbimortalidad per se. EMECAR (1999-2005) es una cohorte de artritis reumatoide, en la que participaron 788 pacientes seleccionados aleatoriamente de 34 centros, que fue iniciada antes del uso habitual de los agentes biológicos, y cuyo objetivo principal era estimar la incidencia de comorbilidades específicas en la artritis reumatoide, por lo que podría parecer un grupo control específicamente creado para BIOBADASER. EMECAR aporta información de 3.080 pacientes años.
Podemos decir que la eficacia y aceptación por los pacientes de las terapias biológicas es un hecho, pero que la efectividad y seguridad a largo plazo en poblaciones no seleccionadas todavía no está suficientemente estudiada. Es más, basándose en el esperanzador panorama abierto por estos fármacos, están apareciendo otras moléculas con dianas inmunológicas diferentes, aún en fase de estudio, y es verosímil que, en breve, dispongamos de un extenso arsenal de terapias biológicas, no sólo para el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad paradigma dentro de las reumáticas, sino para otras enfermedades inflamatorias de difícil control.
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